Adriana MARTINEZ TURTOS

Equipe de recherche

Métabolisme, cancer et réponses immunes (mCARE)

Les effets anti-tumoraux d'un régime pauvre en protéines et de la signalisation IRE1a

Résumé :

Les interventions nutritionnelles sont étudiées dans le contexte des maladies non transmissibles telles que le cancer. Les régimes alimentaires tels que la restriction calorique, le jeûne, les régimes cétogènes et restreints en protéines ont montré leur capacité à limiter la progression tumorale. Ainsi, récemment nous avons décrit l'effet protecteur d'un régime isocalorique partiellement réduit en protéines dans plusieurs modèles de souris cancéreuses. Nous avons ainsi établi que ces régimes appauvris en protéine limitaient la croissance tumorale via l’induction d’une immunosurveillance anticancéreuse dépendante de l’activation de la protéine IRE1α.

Inositol-requiring enzyme 1α (IRE1α) est le senseur du stress du ER (réticulum endoplasmique) le plus conservé au cours de l'évolution. Il est induit en réponse à un stress dit UPR (Unfolded Protein Response). L'UPR est activé par l'accumulation de protéines mal repliées dans le RE, les perturbations lipidiques de la membrane du RE, l'hypoxie et la privation de nutriments. IRE1α active des cibles en aval via son activité endoribonucléase notamment. Ainsi, IRE1α, via son activité endoribonucléase, conduit principalement à l'épissage de XBP1 et la dégradation concomitante de certains ARNs par un processus connu sous le nom de Regulated IRE1-Dependent Decay (RIDD). Alors que l'épissage XBP1 permet de préserver l'homéostasie cellulaire, l'induction massive de RIDD conduit à l'apoptose en réponse à un stress chronique du RE.

La signalisation IRE1α a été décrite comme jouant un rôle dual dans les cancers. Alors que l'axe IRE1α-XBP1 promeut la progression tumorale dans plusieurs tumeurs solides et liquides, la branche IRE1α-RIDD a été suggérée comme suppresseur de tumeur dans le glioblastome. Étant donné que nos découvertes précédentes ont montré que IRE1α est impliqué dans les effets protecteurs d'un régime pauvre en protéines contre les tumeurs, nous avons étudié l'effet de l'expression exogène de IRE1α dans des cellules tumorales implantées chez des souris immunocompétentes.

Nous avons constaté qu’une activation complète de l’activité ARNase d’IRE1α limitait la croissance tumorale de modèles de cancers colorectaux et pulmonaires. Les tumeurs présentaient une activité plus élevée IRE1α ce qui se traduisait par une activation des voies IRE1α-XBP1 et IRE1α-RIDD, une immunosurveillance anticancéreuse plus élevée et des cellules tumorales en apoptose. En conclusion, nos résultats indiquent qu’une activation complète de l’activité RNAse d’IRE1α peut jouer un rôle suppresseur de tumeur.

Mots Clefs :

Cancer, régime alimentaire, stress du ER stress, réponse immunitaire anti-cancer, IRE1α, apoptose