Dr Julie CONTENTI-LIPRANDI

Equipe de recherche

Virulence microbienne et signalisation inflammatoire (VIRINFLAM)

Hypoxie et septicémie : du laboratoire au chevet du patient

Résumé :

L’oxygène est une molécule essentielle à notre survie, son rôle premier est l’apport d’énergie a l’ensemble des cellules de l’organisme. La teneur en oxygène au niveau des tissus varie de 2 à 9% en fonction des organes, en deçà de ces valeurs on parle d’hypoxie. Lorsque l’oxygène est insuffisant, un complexe protéique appelé Hypoxia-inductible Factor (HIF), s’accumule dans presque toutes les cellules du corps, et régule près de 2% du génome humain. L’hypoxie tissulaire peut être causée par différent mécanismes : (i) un faible taux d’oxygène dans le sang (hypoxémie), une diminution de consommation d’oxygène dans les tissus (hypoxie histotoxique) ou encore par la réduction et/ou l’arrêt du flux sanguin. Ces mécanismes se retrouvent dans différentes situations pathologiques fréquemment rencontrées en médecine d’urgence (sepsis, état de choc, arrêt cardiaque).

Dès le début de mon parcours universitaire mes travaux cliniques se sont intéressés à l’hypoxie tissulaire au cours du sepsis, notamment au travers d’un biomarqueur couramment utilisé en pratique clinique : le lactate. J’ai notamment analysé la corrélation des différents sites de prélèvement du lactate (artériel, veineux et capillaire), son intérêt comme marqueur diagnostic et/ou pronostic chez les patients suspects d’infection, ou encore les variations de concentration de lactate en fonction de l’utilisation d’un traitement par bétabloquant au cours du sepsis.

En parallèle mes travaux de recherches m’ont permis de mieux comprendre l’impact de l’hypoxie sur la dysfonction endothéliale, en utilisant un modèle expérimental de fistule artérioveineuse. J’ai également étudié l’impact de l’hypoxie a travers différentes voies métaboliques (glycolyse et phosphorylation oxydative, régénération du NAD+ cytosolique) dans un modèle expérimental de tumeur pédiatrique (le médulloblastomes). J’ai pu mettre en évidence dans ces travaux, qu’un sous-groupe de médulloblastome utilisait différemment les navettes glycérophosphate déshydrogénase mitochondriale (mGPDH) et malate-aspartate (MAS), pour la régénération du NAD+ cytosolique. J’ai également mis en évidence que l’Hypoxia-Inductible Factor-1 alpha (HIF-1α), sous unité du facteur de transcription HIF-1 qui régule la réponse cellulaire face à l’hypoxie, était modifié dans un sous-groupe de médulloblastome, laissant HIF-2 seul dans l’activation des voies de signalisation métaboliques en condition d’hypoxie.

Les perspectives futures seraient d’analyser la signature hypoxique induite par HIF-1 chez les patients se présentant aux urgences avec un tableau d’infection, et de chercher si certaines de ces signatures peuvent prédire le développement de défaillances d’organes. Je souhaite également continuer à travailler sur l’origine métabolique de l’hyperlactatémie retrouvée dans les états septiques, afin de comprendre si l’apport pronostic de ce biomarqueur peut être différent en fonction de son origine de production.

Mots clés : 

Hypoxie, métabolisme, sepsis, biomarqueurs