Maladies chroniques du foie associées à l'obésité et l'alcool (LIVDISEASES)

Dans ce but, nous nous concentrons principalement sur :

1. L'établissement d'une cohorte de patients bien caractérisés atteints d'ALD et de NAFLD. Nous avons déjà établi des cohortes de patients souffrant d'obésité morbide et de patients alcooliques avec une NAFLD/ALD évaluée sur biopsie hépatique, des données biologiques et cliniques complètes et des échantillons de sang, d'ADN et de foie. Les patients atteints d'ALD ou de NAFLD allant de la stéatose hépatique au CHC sont actuellement inclus dans une nouvelle cohorte.
2. La recherche des acteurs impliqués dans la progression de ces maladies chroniques du foie par des études Omics. Seul un groupe de miRNA/gènes/voie de signalisation dont les niveaux d'expression sont modifiés chez les patients atteints de stéatohépatite sera étudié.
3. La recherche de scores non invasifs pour prédire la NASH fibrosante. Nous développerons principalement de nouveaux scores basés sur des critères cliniques et biologiques simples en utilisant une approche d'intelligence artificielle. L’identification de nouveaux marqueurs via nos recherches omiques alimenteront nos bases de données. Des validations externes des modèles proposés seront effectuées par nos partenaires nationaux et internationaux.

Nous nous concentrons principalement sur l'ostéopontine, l’hyaluronane et le CD44, qui sont co-exprimés dans la NAFLD/ALD humaine et murine et font partie d'un réseau commun. Une meilleure compréhension de leur rôle combiné dans l'inflammation du foie pourrait fournir de nouveaux outils pour le diagnostic et les stratégies thérapeutiques. Ce projet est mené via des approches multidisciplinaires combinant des approches « omiques », des modèles de souris transgéniques, des nouvelles approches thérapeutiques ciblant CD44 et une large cohorte d'échantillons humains afin d'acquérir une meilleure compréhension de la progression de la NAFLD/ALD.

Dans ce contexte, nos travaux se concentrent la contribution des cellules innées lymphoïdes (ILC) dans le développement des NAFLD. Plus particulièrement, nous nous focalisons sur les cellules natural killer (NK) et les ILC de type 1 auxiliaires, deux acteurs clés dans la régulation des réponses inflammatoires et métaboliques (Luci et al., 2009, Vivier et al., 2018, Luci et al., 2021). De plus, il est maintenant clairement admis que les fonctions, la survie et la différenciation de ces cellules sont finement contrôlées par des voies métaboliques (glycolyse, phosphorylation oxydative etc…) (Makowski et al., 2020). Compte tenu de l’intérêt croissant du rôle des cellules NK dans les désordres métaboliques et en particulier dans les NAFLD (Luci et al., 2019), comprendre leur métabolisme afin d’exploiter au mieux leurs fonctions effectrices présente un intérêt fondamental et translationnel afin d’ouvrir des perspectives thérapeutiques innovantes et prometteuses vis-à-vis des NAFLD.

Nous avons récemment mis en évidence que la voie SYK-3BP2, en régulant les réponses LPS-TLR4 dans les hépatocytes et les macrophages du foie, contribue à l'apparition de la NASH. L'expression hépatique de SYK est également augmentée dans la NASH et corrèle avec les macrophages hépatiques chez les patients atteints de MAFLD prouvés par biopsie (Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2022;13(1):173-191). Étant donné que SYK régule également l'activation des cellules stellaires hépatiques, la fibrose hépatique et la progression de la NAFLD vers le CHC en régulant les cellules myéloïdes, nos prochains objectifs seront les suivants :

• mieux déchiffrer les voies de signalisation dépendantes de SYK régulant les fonctions des macrophages dans nos modèles d'inflammation chronique.
• évaluer pré-cliniquement comment le ciblage de SYK dans des cellules hépatiques spécifiques et par des inhibiteurs pharmacologiques améliore l'inflammation chronique dans des modèles murins de NASH fibrosante et de CHC dépendent de la NASH. Ce projet est mené en collaboration avec Marcel Deckert et via des approches multidisciplinaires combinant des approches omiques et de nouvelles approches thérapeutiques ciblant SYK (nouveaux inhibiteurs et ciblage spécifique des cellules hépatiques).