HEMAtometabolism and METAinflammation (HEMAMETABO)

Le rôle de la dyslipidémie, en tant que constituant du syndrome métabolique, dans l'inflammation cardiométabolique et cancéreuse n'est pas encore totalement élucidé (Yvan-Charvet et Cariou, COL 2018) (Yvan-Charvet et al., Cardiovasc Res 2019)(Gautier et al., Semin Cell Dev Biol 2021). L'efflux de cholestérol défectueux dans les progéniteurs myéloïdes et les macrophages favorise l'accumulation de cholestérol. Nous avons montré en collaboration qu'il n'est pas seulement associé à un incident de maladie cardiovasculaire chez l'homme (Shea et al., ATVB 2019) mais également lié de manière causale à la fonction d'activateur de tumeur dans les néoplasmes myéloprolifératifs (Viaud et al., Cell Rep 2020) (brevets déposés). Sur la base de la littérature et de nos observations antérieures, nous avons caractérisé le rôle du métabolisme du cholestérol dans 1) la reprogrammation métabolique de la moelle osseuse, 2) l'approvisionnement périphérique des cellules myéloïdes pour la myélopoïèse extramédullaire dans la rate et 3) la contribution de l'inflammation myéloïde locale (Yvan-Charvet et Swirski, EHJ 2018).

Les données cliniques indiquent un lien entre les niveaux de glucose plasmatique et l'inflammation cardiométabolique, mais les mécanismes restent encore peu élucidés. L’utilisation de la tomographie par émission de positons (TEP) au [18F]-fluorodésoxyglucose (18F-FDG) a fourni la première preuve que l'activité métabolique de la moelle osseuse et de la rate prédirait le risque potentiel d'événements cardiovasculaires futurs chez l'homme. En utilisant des modèles pré-cliniques d'athérosclérose, nous avons établi que la diminution de l'activité glycolytique des cellules hématopoïétiques après l'inactivation génique du principal transporteur de glucose Glut1 empêchait non seulement la monocytose mais aussi le développement de l'athérosclérose (Sarrazy et al., Circ Res 2016) (brevet déposé). Nous avons également montré que la reprogrammation du flux glycolytique dans les macrophages serait cruciale pour leurs fonctions en limitant la voie des pentoses phosphates dépendante de ChREBP in vivo favorisant l'apoptose et l'inflammation des macrophages (Sarrazy et al., Cell Rep 2015).

La glutamine est le nutriment le plus abondant, après le glucose, représentant 60% des acides aminés sanguins. La glutamine est indispensable à la croissance et au fonctionnement des cellules. Les cellules immunitaires sont de grands consommateurs de glutamine mais le rôle de cette voie métabolique dans l'inflammation cardiométabolique reste mal compris. Nous avons identifié un rôle clé pour la glutaminase Gls1 favorisant l'efférocytose des macrophages et limitant le développement de l'athérosclérose au sein des modèles murins d'athérosclérose. Une forte corrélation entre l'expression de Gls1 et la nécrose de la plaque a également été découverte dans l’athérome humain (Merlin et al., Nature Metab 2021) (brevet déposé)

Le foie est un organe métabolique essentiel et sa capacité à s’adapter à l’environnement nutritionnel a récemment été lié à l’adaptation métabolique des cellules immunitaires. Cependant, les mécanismes sous-jacents sont encore mal compris. Nous avons identifié une corrélation entre plusieurs métabolites hépatiques et l’inflammation cardiovasculaire dans une cohorte de patients. Nous générons actuellement des modèles de souris atteintes d'insuffisance hépatique génétique en enzymes métaboliques clés pour tester leur impact sur l'inflammation cardiométabolique et le développement de l'athérosclérose (Murcy et al., en préparation).

Le stress du réticulum endoplasmique induit par la réponse aux protéines mal-conformées (réponse UPR « Unfolded Protein Response ») est sensible à l'environnement nutritionnel et régulerait le métabolisme hépatique, cependant le lien avec l'inflammation reste mal compris. Le groupe a identifié un rôle thérapeutique de l'inhibition de l’activité endoribonucléase d’IRE1a des voies de l’UPR, en aval de l'inhibiteur de Bax-1 (BI-1), qui limiterait l'inflammation locale (i.e, l'activation de l'inflammasome NLRP3, la pyroptose et la fibrose) chez la souris soumise à une alimentation riche en graisses à long terme qui récapitule certaines caractéristiques de la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD (Lebeaupin et al., 2018) (brevet déposé). Une expression réduite de BI-1 a également été observée dans les biopsies hépatiques NAFLD humaines parallèlement à la régulation à la hausse de l'activité de l'endoribonucléase d’IRE1a.

Au cours de la dernière décennie, l'immunothérapie est devenue un traitement révolutionnaire qui aide le système immunitaire à combattre le cancer. Dans le cadre du programme Oncoage pour favoriser l'innovation thérapeutique dans la prise en charge du cancer, notre objectif est d'identifier les altérations métaboliques des cancers qui pourraient influencer la réponse immunitaire dans le but d'améliorer la réponse immunothérapeutique. Nous montrons maintenant que la flexibilité métabolique du microenvironnement tumoral local est souvent associée à des dérégulations métaboliques systémiques, et nous entrons dans une ère passionnante de médecine de précision qui devrait aider à mieux stratifier les populations de patients. Parmi nos études, nous montrons que l'activation prolongée et constitutive de l'UPR induite par des conditions hostiles de l'environnement tumoral (par exemple, pénurie de nutriments, hypoxie), serait associée au développement de différents types de cancer dont le carcinome hépatocellulaire (CHC). Parmi les mécanismes impliqués, l’UPR favoriserait une réponse immunosuppressive, et des voies de signalisation pro-tumorale et métastatique, qui déterminent in fine la réponse à la chimiothérapie. (Vallée D, Janona M, et al., en préparation).