Biologie et pathologies des mélanocytes : De la pigmentation au mélanome

A cause des résistances primaires ou secondaires au traitement, le meilleur moyen de soigner un mélanome reste encore le dépistage précoce, d’où la nécessité d’identifier les gènes de prédisposition et des patients à risque pour adapter leur suivi.

Notre équipe travaille en collaboration avec l’Institut Gustave Roussy à Paris pour identifier les gènes de prédisposition au mélanome. L’étude des mécanismes de l’oncogenèse mélanocytaire nous a conduit à découvrir une mutation dans le facteur de transcription MITF (p.E318K), le gène maitre de l’homéostasie des cellules mélanocytaires. Cette mutation qui confère aux porteurs un risque 5 fois plus élevé de développer un mélanome. De façon importante, ces travaux ont mené à de nouvelles recommandations nationales pour le suivi dermatologique. Notre équipe continue à étudier le rôle de MITF dans la biologie des mélanocytes et les mélanomes.

Nos travaux ont démontré que MITF joue un rôle clé dans la plasticité cellulaire, processus qui permet aux cellules de mélanome de s’adapter à leur microenvironnement et d’échapper à l’effet des traitements.

Notre équipe a été pionnière dans le domaine de la plasticité des cellules de mélanome en démontrant qu’une expression élevée de MITF est associée à des cellules prolifératives alors qu’une expression faible de MITF est associée à des cellules avec un phénotype invasif. Cette plasticité phénotypique est utilisée par les cellules tumorales pour échapper aux traitements, ce qui conduit aux récidives. En collaboration avec le service de Dermatologie du CHU de Nice, nous avons récemment montré que MITF peut réguler la réponse immunitaire anti-tumorale. Notre équipe s’attache à mieux comprendre les mécanismes de cette plasticité phénotypique, avec un focus sur les processus épigénétiques, pour identifier des traitements efficaces et de longue durée.

Nos travaux ont conduit à la découverte de nouvelles molécules qui régulent la pigmentation et qui sont exploités par des partenaires industriels pour améliorer la qualité de vie des individus souffrant d’hyperpigmentation.

Si les défauts pigmentaires ne sont pas mortels, ils peuvent avoir un retentissement psychologique très important car la couleur de notre peau est la première image que nous offrons au monde extérieur. Le facteur de transcription MITF joue un rôle clé dans la régulation de la pigmentation cutanée. L’identification d’une part des évènements moléculaires qui régulent son expression et d’autre part de ses gènes cibles a permis de mieux comprendre les mécanismes de la pigmentation cutanée et d’identifier des cibles thérapeutiques dont certaines sont exploitées par des partenariats industriels.

L’étiologie et la génétique du mélanome uvéal sont différentes du mélanome cutané. A l’état métastatique, les mélanomes uvéaux sont hautement réfractaires aux traitements existants. 90% des patients sont en impasse thérapeutique.

Notre équipe utilise des techniques de pointe (transcriptomique, protéomique, épigénomique, séquençage de cellules uniques) pour mieux comprendre la progression du mélanome uvéal. En collaboration avec le service d’ophtalmologie du CHU de Nice, notre équipe a récemment montré l’existence d’une hétérogénéité intratumorale dans des mélanomes uvéaux primaires. Cette étude a permis d’identifier des signatures moléculaires pouvant prédire l’évolution des mélanomes uvéaux primaires et des cibles thérapeutiques qui sont en cours d’étude et qui pourront être utile en clinique pour améliorer la survie des patients atteints de mélanome uvéal.