Dr Nicole ARRIGHI

Equipe de recherche

Biologie et pathologies des mélanocytes : De la pigmentation au mélanome

Du métabolisme énergétique dans les progéniteurs fibroadipogéniques musculaires au métabolisme des ARN dans les cellules de mélanome uvéal métastatique

Résumé

Mes travaux de thèse ont porté sur le métabolisme énergétique de Pseudomonas mendocina. Cette bactérie aérobie montre un métabolisme fermentatif avec production d'acides organiques en microaérophilie, grâce à une redirection du métabolisme énergétique.

La plasticité métabolique est une composante essentielle de l’adaptation cellulaire. J’ai pu en explorer une facette différente dans l’étude des progéniteurs adipeux de muscle squelettique. Le modèle des cellules souches musculaires m’a permis d’étudier les facteurs déclenchant la différenciation des progéniteurs fibroadipogéniques (FAP). Le rôle primordial du cil primaire a été démontré dans la différenciation fibrogénique et le maintien des myofibroblastes obtenus à partir de progéniteurs adipeux humains. Le séquençage des petits ARN (Small RNA-seq) des progéniteurs fibroadipogéniques et myogéniques (MP) a confirmé que les FAP et les MP exprimaient des sous-groupes différents de miRNA. L’expression des FibromiR est plus élevée dans les FAP que les MP et surexprimée en présence de TGF-β1. La signature moléculaire du cluster miRNA199a-214 est associée au statut de fibrose. Notre étude a démontré que le FibromiR miR-214-3p est un activateur clé de la fibrogenèse des FAP en modulant l’axe FGF2/FGFR1/TGF-β1, ouvrant de nouvelles perspectives pour le traitement de la dystrophie musculaire comme la myopathie de Duchenne.

Depuis 2020, j’ai rejoint le laboratoire de Biologie et pathologies des mélanocytes (C3M, Nice). Mon projet de recherche porte sur l’identification de vulnérabilités exploitables dans le mélanome uvéal (MU) et sur la mise au point d’un modèle d’évaluation du potentiel métastatique des lignées mélanocytaires. Les premiers résultats ont montré par criblage du kinome, que l’inhibition du complexe protéique KEOPS conduisait à un ralentissement de la prolifération des cellules MU. Ce complexe KEOPS est responsable de modifications transcriptionnelles, notamment la modification de l’ARN de transfert au niveau de l’Adénine en position 37 (t6A). Le complexe KEOPS est indispensable à la biosynthèse protéique. L’une de ses sous-unités pourrait représenter une vulnérabilité exploitable dans le MU métastatique et ouvrir la voie vers de nouvelles pistes thérapeutiques.

Mots clés: 

métabolisme énergétique, progéniteurs fibro-adipeux, mélanome uvéal métastatique, modification de l’ARN de transfert, t6A.