Encadrant : Dr Christophe Girard / Tel : 04-89-15-38-52

Titre : Conséquences du ciblage de nouveaux acteurs du dialogue entre le mélanome et son microenvironnement sur son agressivité et sa résistance thérapeutique.

Résumé :
Le mélanome est un cancer de la peau très agressif du fait de sa plasticité et de son fort potentiel métastatique. De nouvelles armes thérapeutiques telles que les thérapies ciblées et les immunothérapies sont utilisées pour son traitement au stade métastatique. Cependant, ces thérapies ne profitent qu'à certains patients et leur efficacité clinique est limitée par l’émergence rapide de résistances parfois très agressives.

Notre équipe s’intéresse aux mécanismes responsables de la résistance thérapeutique du mélanome. Nos recherches ont comme cible d’intérêt le microenvironnement tumoral, en particulier sa composante non cellulaire, la matrice extracellulaire (MEC). La MEC, principalement produite par les fibroblastes, est une structure fibrillaire riche en collagène dont les propriétés biochimiques et mécaniques impactent le développement et la résistance thérapeutique de nombreux cancers solides. Nos travaux récents révèlent un rôle original de cette MEC dans l’adaptation et la résistance aux thérapies ciblées du mélanome. L’objectif de notre recherche est de mieux comprendre comment les cellules tumorales perçoivent les signaux provenant de la MEC environnante et les intègrent pour rendre la tumeur plus agressive et résistante aux thérapies.
Le projet de Master propose d’étudier de nouveaux « acteurs » clés du dialogue MEC/cellules tumorales et d’analyser les conséquences de leur ciblage pharmacologique ou génétique sur la dissémination métastatique et la résistance thérapeutique des mélanomes.
A l’aide d’approches expérimentales combinant la biologie cellulaire et moléculaire, l'imagerie de la matrice extracellulaire ainsi que des modèles pré-cliniques de mélanomes, nous étudierons comment les candidats identifiés permettent aux cellules cancéreuses de s’adapter aux traitements et de devenir plus agressives. Nous tenterons également de percer les mécanismes moléculaires mis en jeu. L'objectif de ce stage est de démontrer l’intérêt de cibler le dialogue MEC/mélanome afin diminuer son agressivité et le rendre plus sensibles aux thérapies anti-cancéreuses.

Mots clés : Cancer, mélanome, résistance thérapeutique, microenvironnement, matrice extracellulaire

Bibliographie :

  1. Girard CA, Lecacheur M, Ben Jouira R, Berestjuk I, Diazzi S, Prod’homme V, Mallavialle A, Larbret F, Gesson M, Schaub S, Pisano S, Audebert S, Mari B, C, Gaggioli C, Leucci E, Marine J.C, Deckert M*, Tartare-Deckert S*. A feed-forward mechanosignaling loop confers resistance to therapies targeting the MAPK pathway in BRAF-mutant melanoma. Cancer Res, 80, 1927-1941, 2020.
  2. Lecacheur M, Girard CA, Deckert M., and Tartare-Deckert S. Echappement thérapeutique du mélanome : la piste biomécanique. Med Sci (Paris), 36, 961-965, 2020.
  3. Diazzi S, Baeri A, Fassy J, Lecacheur M, Marin-Bejar O, Girard C.A, Lefevre L, Lacoux C, Irondelle M, Mounier C, Truchi M, Couralet M, Carminati A, Berestjuk I, Larbret F, Vassaux G, Marine J.C, Deckert M, Mari B*, Tartare-Deckert S*. Blockade of pro-fibrotic response mediated by the miR-143/-145 cluster prevents targeted therapy-induced phenotypic plasticity and resistance in melanoma. EMBO Mol Med, 14, e15295, 2022.
  4. Berestjuk I, Lecacheur M, Diazzi S, Rovera C, Prod’homme V, Mallavialle A, Larbret F, Pisano S, Audebert S, Passeron T, Gaggioli C, Girard CA, Deckert M*, Tartare-Deckert S*. « Targeting Discoidin Domain Receptors DDR1 and DDR2 overcomes matrix-mediated tumor cell adaptation and tolerance to BRAF-targeted therapy in melanoma. EMBO Mol Med,14, e11814, 2022.